Tirozīnkināze

Kas ir tirozīnkināze?

Tirozīnkināze ir specifiska enzīmu grupa, kurai no bioķīmiskā viedokļa funkcionāli piešķir proteīnu kināzes. Olbaltumvielu kināzes atgriezeniski (apgrieztas reakcijas iespēja) pārnes fosfātu grupas uz aminoskābes tirozīna OH grupu (hidroksilgrupu). Fosfātu grupa tiek pārnesta uz citu olbaltumvielu tirozīna hidroksilgrupu.

Izmantojot šo aprakstīto atgriezenisko fosforilēšanu, tirozīnkināzes var izlēmīgi ietekmēt olbaltumvielu aktivitāti un tāpēc tām ir nozīmīga loma signāla pārvades ceļos. Īpaši terapeitiski, piemēram Onkoloģijā tirozīnkināžu funkcija tiek izmantota kā narkotiku mērķis.

Uzdevums un funkcija

Tirozīnkināzes vispirms jāsadala iedalījumos ar membrānām un nesaistītās tirozīnkināzēs, lai saprastu, kā tās darbojas.
Ar membrānu saistītām tirozīnkināzēm var būt sava proteīna kināzes aktivitāte, kināzes funkcija tiek aktivizēta kā daļa no receptoru kompleksa uz šūnu membrānu. Pretējā gadījumā ar membrānu saistītās tirozīnkināzes var funkcionāli saistīt ar receptoru kompleksu, bet nevar būt tieši lokalizētas tajā. Šeit tirozīnkināze un receptors izveido saiti, caur kuru noteikts signāls tiek nodots kināzei caur receptoru.

Ar membrānu nesaistītas tirozīnkināzes gadījumā tas atrodas citoplazmā vai šūnas kodolā. Atkarībā no konstrukcijas uzbūves ar saistīto funkciju var minēt dažādus tirozīnkināžu piemērus. Ar membrānu saistīto tirozīnkināžu piemēri ir insulīna receptori, EGF receptori, NGF receptori vai PDGF receptori. Tas parāda, ka signālu kaskādes ar tirozīnkināžu palīdzību ir vitāli svarīgi procesi cilvēka ķermenī.
Insulīna izdalīšanos no aizkuņģa dziedzera saistībā ar ēdienu regulē ar insulīna receptoru palīdzību. EGF receptoriem ir specifiskas saistīšanas vietas vairākiem ligandiem, starp kuriem pieminēšanas vērts ir EGF vai TNF-alfa. Kā olbaltumvielu ligands, EGF (epidermas augšanas faktors) uzņemas izcilu augšanas faktora lomu (šūnu proliferācija un diferenciācija). No otras puses, TNF-alfa ir viens no spēcīgākajiem iekaisumu veicinošajiem marķieriem cilvēka ķermenī un tam ir svarīga diagnostiska loma iekaisuma diagnozē.
PDGF, savukārt, ir augšanas faktors, ko atbrīvo trombocīti (asins trombocīti), kas izraisa brūču slēgšanu un, saskaņā ar pašreizējiem pētījumiem, arī veicina plaušu hipertensijas attīstību.
Ar membrānu nesaistītu tirozīnkināžu piemēri ir ABL1 un Janus kināzes.

Principā tirozīnkināzes gadījumā signāla kaskāde ar noteiktu informāciju vienmēr notiek tādā pašā stereotipiskā veidā. Pirmkārt, piemērotam ligandam jāsaistās ar receptoru, kas parasti atrodas uz šūnu virsmas. Šī saikne parasti tiek veidota, izmantojot konsekventu ligandu un receptoru olbaltumvielu struktūru (atslēgas un atslēgas princips) vai saistoties ar noteiktām receptoru ķīmiskajām grupām (fosfātu, sulfātu grupām utt.). Saikne maina receptoru olbaltumvielu struktūru. Jo īpaši tirozīnkināžu gadījumā receptoru veido homodimērus (divas identiskas olbaltumvielu apakšvienības) vai heterodimērus (divas dažādas olbaltumvielu apakšvienības). Šī tā saucamā dimerizācija var izraisīt tirozīnkināžu aktivizēšanu, kuras, kā jau minēts iepriekš, atrodas tieši receptorā vai receptora citoplazmas pusē (vērstas pret šūnu iekšpusi).

Aktivizācija saista receptora tirozīna atlikumu hidroksilgrupas ar fosfātu grupām (fosforilēšana). Šī fosforilēšanās rada atpazīšanas vietas intracelulāri lokalizētiem proteīniem, kas pēc tam var tiem saistīties. Viņi to dara, izmantojot īpašas sekvences (SH2 domēni). Pēc saistīšanās ar fosfātu grupām šūnas kodolā tiek iedarbinātas ļoti sarežģītas signālu kaskādes, kas savukārt noved pie fosforilēšanās.

Jāatzīmē, ka olbaltumvielu aktivitāti var ietekmēt abos virzienos, veicot tirozīnkināžu fosforilēšanu. No vienas puses, tos var aktivizēt, no otras puses, tos var arī deaktivizēt. Var redzēt, ka tirozīnkināzes aktivitātes nelīdzsvarotība var izraisīt augšanas faktoru saistītu procesu pārmērīgu stimulēšanu, kas galu galā ļauj ķermeņa šūnām vairoties un diferencēties (šūnu ģenētiskā materiāla zudums). Šie ir klasiski audzēja attīstības procesi.
Nepilnīgiem tirozīnkināžu regulatīvajiem mehānismiem ir arī izšķiroša loma cukura diabēta (insulīna receptoru), arteriosklerozes, plaušu hipertensijas, noteiktu leikēmijas formu (īpaši CML) vai nesīkšūnu plaušu vēža (NSCLC) attīstībā.

Uzziniet visu par tēmu šeit: Audzēju slimības.

Kāds ir tirozīnkināzes receptors?

Tirozīnkināzes receptors ir uz membrānas balstīts receptors, tas ir, receptoru, kas noenkurots šūnas membrānā.Strukturāli tas ir receptors ar transmembranālu kompleksu. Tas nozīmē, ka receptoru izvelk caur visu šūnu membrānu, un tam ir arī ārpusšūnu un intracelulārā puse.
Ārpusšūnu, alfa subvienības, specifiskais ligands saistās ar receptoru, savukārt receptoru katalītiskais centrs atrodas starpšūnu pusē, ß apakšvienībā. Katalītiskais centrs attēlo enzīma aktīvo zonu, kur notiek īpašas reakcijas.
Kā jau minēts iepriekš, receptoru struktūru parasti veido divas olbaltumvielu subvienības (dimēri).

Ar insulīna receptoru, piem. divas alfa apakšvienības saista ligandu insulīnu. Pēc ligandu saistīšanas fosfātu grupas (tā saucamā fosforilēšana) tiek piesaistītas specifiskām tirozīna atliekām (hidroksilgrupām). Tas ģenerēja receptora tirozīnkināzes aktivitāti.Turpmāk šūnas iekšpusē esošos papildu substrāta proteīnus (piemēram, fermentus vai citokīnus) var aktivizēt vai deaktivizēt, atjaunojot fosforilēšanu, tādējādi ietekmējot šūnu proliferāciju un diferenciāciju.

Kas ir tirozīnkināzes inhibitors?

Tā sauktie tirozīnkināzes inhibitori (arī tirozīnkināzes inhibitori) ir salīdzinoši jaunas zāles, kuras var izmantot, lai īpaši ārstētu nepilnīgu tirozīnkināzes aktivitāti. Viņiem tiek piešķirti ķīmijterapijas medikamenti, un to izcelsme ir deviņdesmito gadu beigās un 2000. gadu sākumā. Tos var iedalīt dažādās paaudzēs un izmantot ļaundabīgu slimību ārstēšanā.

Funkcionāli specifiskus procesus var novērst ar nesabalansētu tirozīnkināzes darbību palīdzību. Principā šeit ir iespējami četri dažādi darbības mehānismi. Papildus konkurencei ar ATP ir iespējama arī saistīšanās ar receptoru fosforilējošo vienību, substrātu vai alosteriski ārpus aktīvā centra. Tirozīnkināzes inhibitoru darbību izraisa saistīšanās ar EGF receptoru un sekojoša tirozīnkināžu enzimātiskās aktivitātes kavēšana.

Medicīnas vēsturē aktīvās sastāvdaļas imatiniba kā tirozīnkināzes inhibitora atklāšana ieguva izcilu pozīciju. Īpaši to lieto hroniskas mieloleikozes (CML) gadījumā, ja tā nomāc tirozīnkināzes aktivitāti, ko patoloģiski rada hromosomu saplūšana (Filadelfijas hromosoma, saplūstot 9. un 22. hromosomai).
Pēdējos gados ir izstrādāti vēl vairāki tirozīnkināzes inhibitori. Pašreizējā 2. paaudze satur apmēram desmit tirozīnkināzes inhibitorus.

Vairāk par tēmu lasiet šeit:

• Mērķtiecīga ķīmijterapija ar tirozīnkināzes inhibitoriem
• Hroniska mieloleikoze.

Kādām indikācijām tās tiek izmantotas?

Tirozīnkināzes inhibitori tiek izmantoti dažādām ļaundabīgām slimībām. Imatinibu īpaši lieto hroniskas mieloleikozes gadījumā. Citi iespējamie lietojumi ir nesīkšūnu plaušu vēzis (NSCLC), krūts vēzis un resnās zarnas vēzis.

Tirozīnkināzes inhibitoru ļoti selektīvā uzbrukuma mehānisma dēļ tie parasti ir labāk panesami nekā parastie ķīmijterapijas līdzekļi. Neskatoties uz to, arī šeit ir sagaidāmas blakusparādības.

Uzziniet vairāk par: Plaušu vēzis.